アトピー性皮膚炎の症状を改善
第Ⅲ相試験：BREEZE-AD7 試験

第Ⅲ相臨床試験：BREEZE-AD7（JAIY）試験（国際共同試験）

中等症から重症のアトピー性皮膚炎患者を対象に、
ステロイド外用剤（TCS）併用下での有効性を検証するとともに安全性を評価した第Ⅲ相臨床試験

社内資料:中等症から重症のアトピー性皮膚炎患者を対象に外用コルチコステロイドと併用した多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第Ⅲ相試験（BREEZE-AD7（JAIY）試験）（承認時評価資料）

目的：
中等症から重症のアトピー性皮膚炎患者を対象に、ステロイド外用剤（TCS）併用下でのオルミエント2mg及び4mg1日1回投与の有効性をTCS併用下のプラセボと比較検証するとともに安全性を評価する。

対象：
外用治療で効果不十分である中等症から重症のアトピー性皮膚炎患者^注1）329 例（うち日本人63例）

注1）18歳以上、スクリーニングの12ヵ月以上前に、米国皮膚科学会の定義に基づきアトピー性皮膚炎と診断、スクリーニング（Visit 1）及び無作為割付（Visit 2）の両時点でEASIスコア16以上かつIGAスコア3以上かつ皮膚病変の割合が体表面積（BSA）の10%以上、既存の外用治療に対して効果不十分（効力が中等度以上のTCSを少なくとも4週間以上又は製品の処方情報で推奨された最長期間のいずれか短い期間を使用後に良好な疾患コントロールを達成できなかった、又はスクリーニング前6ヵ月以内のシクロスポリン、メトトレキサート^※、アザチオプリン^※、及びミコフェノール酸モフェチル^※などのアトピー性皮膚炎に対する全身治療で効果が得られなかった）の記録がある

※日本では、効能又は効果として「アトピー性皮膚炎」は未承認

試験デザイン：
多施設共同^注2）、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較検証試験
注2）68 施設（アルゼンチン、オーストラリア、オーストリア、ドイツ、イタリア、日本、韓国、ポーランド、スペイン、台湾）

注3）治験薬最終投与から約28日後に、BREEZE-AD3（JAHN）試験に移行しない場合のみ、追跡調査期へ移行した。
注4）V1に結核感染の評価のためにPPD検査を実施した患者を、V1（PPD接種）後48～72時間に再来院させ、PPD検査結果を判読した。
PPD=精製ツベルクリン、V=Visit

投与方法：
前治療による影響を最小限にするために、スクリーニング期にウォッシュアウト［全身治療薬：4週間、外用治療薬：2週間（保湿剤は含まない）］を行い、その後、トリアムシノロン0.1%クリーム（又は効力が同等のTCS）及びヒドロコルチゾン2.5%軟膏（又は効力が同等のTCS）との併用下でオルミエント2mg又は4mg、もしくはプラセボを1日1回16週間経口投与した。また、16週間の治験薬投与後、4週間の追跡調査期を設けた。
オルミエント4mgに割り付けられた患者のうち、腎機能障害（eGFR が40～<60mL/分/1.73m²と定義）のある患者には、オルミエント2mgを投与した。なお、アトピー性皮膚炎の症状が悪化し、許容されない症状がみられた場合は、追加の外用治療薬（効力が高度又は極めて強力なTCS）及び全身治療薬（例：コルチコステロイド、シクロスポリン及びメトトレキサート^※）を用いたレスキュー治療を、2週時以降に開始可能とした。

※日本では、効能又は効果として「アトピー性皮膚炎」は未承認

評価項目：
有効性
＜主要評価項目：検証項目＞

IGAスコア≦1達成率（16週）^注5）
EASI-75達成率（16週）^注5）

＜主な副次評価項目＞

EASIスコアのベースラインからの平均変化率（16週）
ベースラインからのItch NRSスコア 4ポイント以上改善達成率（1・2・4・16週）^注6）
ADSS Item 2スコアのベースラインからの平均変化量（1・16週）
Skin Pain NRSスコアのベースラインからの平均変化量（16週）

＜その他の副次評価項目＞

Itch NRSスコアのベースラインからの平均変化率（2・7日）
EASI-50達成率（16週）
DLQIスコアのベースラインからの平均変化量（16週）等

安全性

有害事象（投与16週間及び追跡調査期間）

解析計画：
治療効果に関する検定は、特段の記載（例：グラフィカルアプローチ等）がない限り、いずれも両側有意水準を5% として実施した。地域、疾患重症度及び投与群をモデルに含めたロジスティック回帰分析を用いて、離散変数に関するオルミエント群とプラセボ群間の治療比較を行い、割合、割合差及び割合差の95%CI を示した。経時的な連続変数の評価では、混合効果モデル（MMRM）を使用した。本モデルには、投与群、地域、ベースラインの重症度、期間、投与群－期間の交互作用を離散型の固定効果、ベースラインのスコア、ベースラインのスコア－期間の交互作用を連続型の固定効果として含めた。投与群間の統計学的比較には、最小二乗平均値（LS-Mean）のType III 検定を用い、LS-Mean の差、標準誤差、p値、95%CI を示した。
本試験では無作為割付された全ての患者（ITT）を対象に解析を行い、欠測値に関して、離散変数のnon responder imputation（NRI）解析では、試験又は治験薬投与を中止した患者は中止時以降、レスキュー治療を受けた患者はレスキュー治療以降、無効例として解析した。連続変数は、レスキュー治療後又は中止後、欠測とみなしMMRM 解析を行った。さらに、全体集団の統計解析に加え、日本人部分集団についてのサブグループ解析も、事前に計画した。両側有意水準5% で全体的なfamily-wise の第1 種の過誤確率をコントロールするために、主要評価項目及び主な副次評価項目について、グラフによる多重検定法（グラフィカルアプローチ）を用いて多重性を調整した解析を行った。主要評価項目はco-primary評価項目であり、ある用量において、IGAスコア≦1達成率及びEASI-75達成率がともに統計学的に有意である場合に、その用量における優越性が検証されたとした。本試験では、感染症（結核、帯状疱疹、日和見感染を含む）等を注目すべき有害事象として事前に規定した。

注5）投与16週時のIGAスコア≦1達成率及びEASI-75達成率がco-primary endpoint
注6）ベースラインのItch NRSスコアが4以上であった患者に基づく解析

オルミエントの用法及び用量（アトピー性皮膚炎：抜粋）
通常、成人にはバリシチニブとして4mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて2mgに減量すること。
オルミエントの用法及び用量に関連する注意（アトピー性皮膚炎：抜粋）
7.3 中等度の腎機能障害のある患者には、2mgを1日1回経口投与する。［2.6、9.2.1、9.2.4、9.2.5、16.6.1参照］
7.6 本剤による治療反応は、通常投与開始から8週までには得られる。8週までに治療反応が得られない場合は、投与中止を考慮すること。

有効性

患者背景

＊a 平均値（標準偏差）（65歳以上、女性、人種、IGAスコア4、外用治療歴、ステロイド外用剤使用歴、全身治療歴は除く）
＊b 本試験では、スクリーニング前6ヵ月以内のアトピー性皮膚炎に対する全身治療歴がある患者も外用治療で効果不十分な患者として登録された。

IGAスコア≦1達成率

投与16週時のIGAスコア≦1達成率は、プラセボ＋TCS群と比べてオルミエント4mg＋TCS群で優越性が検証されました（^∗∗：p≦0.01、主要評価項目^※、ロジスティック回帰分析）。プラセボ+TCS群と比べてオルミエント2mg＋TCS群では優越性が検証されませんでした（主要評価項目^※、ロジスティック回帰分析）。

§ グラフィカルアプローチを用いて多重性調整を実施

地域、疾患重症度及び投与群をモデルに含めたロジスティック回帰分析、ITT、NRI
グラフィカルアプローチを用いて多重性調整を実施

※投与16週時のIGAスコア≦1達成率及びEASI-75達成率がco-primary endpoint

皮疹の改善（EASI-75達成率）

投与16週時のEASI-75達成率は、プラセボ＋TCS群と比べてオルミエント4mg＋TCS群で優越性が検証されました（^∗∗∗：p≦0.001、主要評価項目^※、ロジスティック回帰分析）。なお、多重性調整の結果、プラセボ+TCS群と比べてオルミエント2mg＋TCS群では優越性が検証されませんでした（主要評価項目^※、ロジスティック回帰分析）。

§オルミエント4mg＋TCS群とプラセボ＋TCS群の比較のみ、グラフィカルアプローチを用いて多重性調整を実施

地域、疾患重症度及び投与群をモデルに含めたロジスティック回帰分析、ITT、NRI
オルミエント4mg＋TCS群とプラセボ＋TCS群の比較のみ、グラフィカルアプローチを用いて多重性調整を実施

※投与16週時のIGAスコア≦1達成率及びEASI-75達成率がco-primary endpoint

皮疹の改善（EASI-50達成率）

投与16週時のEASI-50達成率は、プラセボ＋TCS群で41.3%、オルミエント2mg＋TCS群で64.2%、オルミエント4mg＋TCS群で70.3%であり、プラセボ＋TCS群と比較してオルミエント＋TCS群で有意に高いことが示されました（^∗∗∗：p≦0.001、副次評価項目、ロジスティック回帰分析、多重性を調整していない比較）。

地域、疾患重症度及び投与群をモデルに含めたロジスティック回帰分析（多重性を調整していない比較）、ITT、NRI

皮疹の改善（EASIスコアの平均変化率）

投与16週時に、オルミエント4mg＋TCS群において、プラセボ＋TCS群と比べて皮疹の改善（EASIスコアの低下）で有意差が認められました（^∗∗∗：p≦0.001、副次評価項目、MMRM）。

§オルミエント4mg＋TCS群とプラセボ＋TCS群の比較のみ、グラフィカルアプローチを用いて多重性調整を実施

投与16週間のEASIスコアのベースラインからの平均変化量の推移（副次評価項目：16週時）

MMRM、ITT、レスキュー治療後のデータを解析除外、投与群、地域、ベースラインの重症度、期間（週）、投与群ー期間（週）の交互作用を離散型の固定効果、ベースラインのスコア、ベースラインのスコアー期間（週）の交互作用を連続型の固定効果として含めた
投与16週時のEASIスコアのベースラインからの平均変化率における、オルミエント4mg＋TCS群とプラセボ＋TCS群の比較のみ、グラフィカルアプローチを用いて多重性調整を実施

かゆみの改善（Itch NRSスコアの平均変化率）

投与開始翌日（2日目）に、オルミエント＋TCS群において、プラセボ＋TCS群と比べてかゆみの改善（Itch NRSスコアの低下）で有意差が認められました（^∗：p≦0.05、^∗∗∗：p≦0.001、副次評価項目、MMRM、多重性を調整していない比較）。

投与7日間のItch NRSスコアのベースラインからの平均変化率の推移（副次評価項目：2・7日目）

MMRM、ITT、レスキュー治療後のデータを解析除外（多重性を調整していない比較）、投与群、地域、ベースラインの重症度、期間（日）、投与群ー期間（日）の交互作用を離散型の固定効果、ベースラインのスコア、ベースラインのスコアー期間（日）の交互作用を連続型の固定効果として含めた

かゆみの改善（Itch NRSスコア 4ポイント以上改善達成率）

投与16週時に、オルミエント4mg＋TCS群において、プラセボ＋TCS群と比べてかゆみの改善（Itch NRSスコア 4ポイント以上の改善）で有意差が認められました（^∗∗∗：p≦0.001、副次評価項目、ロジスティック回帰分析）。

§オルミエント4mg＋TCS群とプラセボ＋TCS群の比較のみ、グラフィカルアプローチを用いて多重性調整を実施

投与16週間のベースラインからのItch NRSスコア4ポイント以上改善達成率の推移（副次評価項目：1・2・4・16週時）

地域、疾患重症度及び投与群をモデルに含めたロジスティック回帰分析、ITT ^注）、NRI
投与2・4・16週時のベースラインからのItch NRSスコア 4ポイント以上改善達成率における、オルミエント4mg＋TCS群とプラセボ＋TCS群の比較のみ、グラフィカルアプローチを用いて多重性調整を実施
注）ベースラインのItch NRSスコアが4以上であった患者に基づく解析

睡眠への影響【参考情報】

投与16週時におけるADSS Item 2スコアのベースラインからの平均変化量は、プラセボ＋TCS群で－0.51、オルミエント2mg＋TCS群で－1.33、オルミエント4mg＋TCS群で－1.42でした。

【参考情報】投与16週間のADSS Item 2スコアのベースラインからの平均変化量の推移（副次評価項目：1・16週時）

ADSS（Atopic Dermatitis Sleep Scale） Item 2＝夜間の覚醒回数をカウント

MMRM、ITT、レスキュー治療後のデータを解析除外、投与群、地域、ベースラインの重症度、期間（週）、投与群ー期間（週）の交互作用を離散型の固定効果、ベースラインのスコア、ベースラインのスコアー期間（週）の交互作用を連続型の固定効果として含めた
投与1週時のADSS Item 2スコアのベースラインからの平均変化量における、オルミエント4mg＋TCS群とプラセボ＋TCS群の比較のみ、グラフィカルアプローチを用いて多重性調整を実施

皮膚疼痛への影響【参考情報】

投与16週時におけるSkin Pain NRSスコアのベースラインからの平均変化量は、プラセボ＋TCS群で－2.1、オルミエント2mg＋TCS群で－3.2、オルミエント4mg＋TCS群で－3.7であり、プラセボ＋TCS群と比較してオルミエン4mg＋TCS群で有意に低下しました（^∗∗∗：p≦0.001、副次評価項目、MMRM）。

§オルミエント4mg＋TCS群とプラセボ＋TCS群の比較のみ、グラフィカルアプローチを用いて多重性調整を実施

【参考情報】投与16週間のSkin Pain NRSスコアのベースラインからの平均変化量の推移（副次評価項目：16週時）

MMRM、ITT、レスキュー治療後のデータを解析除外、投与群、地域、ベースラインの重症度、期間（週）、投与群ー期間（週）の交互作用を離散型の固定効果、ベースラインのスコア、ベースラインのスコアー期間（週）の交互作用を連続型の固定効果として含めた
投与16週時のSkin Pain NRSスコアのベースラインからの平均変化量における、オルミエント4mg＋TCS群とプラセボ＋TCS群の比較のみ、グラフィカルアプローチを用いて多重性調整を実施

QOLへの影響【参考情報】

投与16週時におけるDLQIスコアのベースラインからの平均変化量は、プラセボ＋TCS群で－5.6、オルミエント2mg＋TCS群で－7.5、オルミエント4mg＋TCS群で－8.9であり、プラセボ＋TCS群と比較してオルミエント＋TCS群で有意に低下しました（^∗：p≦0.05、^∗∗∗：p≦0.001、副次評価項目、MMRM、多重性を調整していない比較）。

【参考情報】投与16週間のDLQIスコアのベースラインからの平均変化量の推移（副次評価項目：16週時）

MMRM、ITT、レスキュー治療後のデータを解析除外（多重性を調整していない比較）、投与群、地域、ベースラインの重症度、期間（週）、投与群ー期間（週）の交互作用を離散型の固定効果、ベースラインのスコア、ベースラインのスコアー期間（週）の交互作用を連続型の固定効果として含めた

アトピー性皮膚炎の症状を改善 第Ⅲ相試験：BREEZE-AD7 試験

第Ⅲ相臨床試験：BREEZE-AD7（JAIY）試験（国際共同試験）

中等症から重症のアトピー性皮膚炎患者を対象に、 ステロイド外用剤（TCS）併用下での有効性を検証するとともに安全性を評価した第Ⅲ相臨床試験

有効性

患者背景

IGAスコア≦1達成率

皮疹の改善（EASI-75達成率）

皮疹の改善（EASI-50達成率）

皮疹の改善（EASIスコアの平均変化率）

投与16週時に、オルミエント4mg＋TCS群において、プラセボ＋TCS群と比べて皮疹の改善（EASIスコアの低下）で有意差が認められました（∗∗∗：p≦0.001、副次評価項目、MMRM）。

かゆみの改善（Itch NRSスコアの平均変化率）

かゆみの改善（Itch NRSスコア 4ポイント以上改善達成率）

投与16週時に、オルミエント4mg＋TCS群において、プラセボ＋TCS群と比べてかゆみの改善（Itch NRSスコア 4ポイント以上の改善）で有意差が認められました（∗∗∗：p≦0.001、副次評価項目、ロジスティック回帰分析）。

睡眠への影響【参考情報】

投与16週時におけるADSS Item 2スコアのベースラインからの平均変化量は、プラセボ＋TCS群で－0.51、オルミエント2mg＋TCS群で－1.33、オルミエント4mg＋TCS群で－1.42でした。

皮膚疼痛への影響【参考情報】

QOLへの影響【参考情報】

アトピー性皮膚炎の症状を改善
第Ⅲ相試験：BREEZE-AD7 試験

中等症から重症のアトピー性皮膚炎患者を対象に、
ステロイド外用剤（TCS）併用下での有効性を検証するとともに安全性を評価した第Ⅲ相臨床試験

投与16週時に、オルミエント4mg＋TCS群において、プラセボ＋TCS群と比べて皮疹の改善（EASIスコアの低下）で有意差が認められました（^∗∗∗：p≦0.001、副次評価項目、MMRM）。

投与16週時に、オルミエント4mg＋TCS群において、プラセボ＋TCS群と比べてかゆみの改善（Itch NRSスコア 4ポイント以上の改善）で有意差が認められました（^∗∗∗：p≦0.001、副次評価項目、ロジスティック回帰分析）。