アトピー性皮膚炎の症状を改善^注）
第Ⅲ相試験：BREEZE-AD7 試験¹⁾

第Ⅲ相臨床試験：BREEZE-AD7（JAIY）試験（国際共同試験）

中等症から重症のアトピー性皮膚炎を有する外来患者を対象に、
ステロイド外用剤（TCS）併用下での有効性を検証するとともに安全性を評価した第Ⅲ相臨床試験

試験概要

目的：
中等症から重症のアトピー性皮膚炎を有する外来患者を対象に、ステロイド外用剤（TCS）併用下でのオルミエント2mg及び4mg1日1回投与の有効性をTCS併用下のプラセボと比較検証するとともに安全性を評価する。

対象：
外用治療で効果不十分である中等症から重症のアトピー性皮膚炎患者^注1）329 例（うち日本人63例）

注1）18歳以上、スクリーニングの12ヵ月以上前に、米国皮膚科学会の定義に基づきアトピー性皮膚炎と診断、スクリーニング（Visit 1）及び無作為割付（Visit 2）の両時点でEASIスコア16以上かつIGAスコア3以上かつ皮膚病変の割合が体表面積（BSA）の10%以上、既存の外用治療に対して効果不十分（効力が中等度以上のTCSを少なくとも4週間以上又は製品の処方情報で推奨された最長期間のいずれか短い期間を使用後に良好な疾患コントロールを達成できなかった、又はスクリーニング前6ヵ月以内のシクロスポリン、メトトレキサート^※、アザチオプリン^※、及びミコフェノール酸モフェチル^※などのアトピー性皮膚炎に対する全身治療で効果が得られなかった）の記録がある

※日本では、効能又は効果として「アトピー性皮膚炎」は未承認

試験デザイン：
多施設共同^注2）、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較検証試験
注2）68 施設（アルゼンチン、オーストラリア、オーストリア、ドイツ、イタリア、日本、韓国、ポーランド、スペイン、台湾）

注3）治験薬最終投与から約28日後に、BREEZE-AD3（JAHN）試験に移行しない場合のみ、追跡調査期へ移行した。
注4）V1に結核感染の評価のためにPPD検査を実施した患者を、V1（PPD接種）後48～72時間に再来院させ、PPD検査結果を判読した。
PPD=精製ツベルクリン、V=Visit

投与方法：
前治療による影響を最小限にするために、スクリーニング期にウォッシュアウト［全身治療薬：4週間、外用治療薬：2週間（保湿剤は含まない）］を行い、その後、トリアムシノロン0.1%クリーム（又は効力が同等のTCS）及びヒドロコルチゾン2.5%軟膏（又は効力が同等のTCS）との併用下でオルミエント2mg又は4mg、もしくはプラセボを1日1回16週間経口投与した。また、16週間の治験薬投与後、4週間の追跡調査期を設けた。
オルミエント4mgに割り付けられた患者のうち、腎機能障害（eGFR が40～<60mL/分/1.73m²と定義）のある患者には、オルミエント2mgを投与した。なお、アトピー性皮膚炎の症状が悪化し、許容されない症状がみられた場合は、追加の外用治療薬（効力が高度又は極めて強力なTCS）及び全身治療薬（例：コルチコステロイド、シクロスポリン及びメトトレキサート^※）を用いたレスキュー治療を、2週時以降に開始可能とした。

※日本では、効能又は効果として「アトピー性皮膚炎」は未承認

評価項目： 有効性
＜主要評価項目：検証項目＞

• IGAスコア≦1達成率（IGAスコアが0又は1かつベースラインから2ポイント以上の改善を達成した患者の割合）（16週）^注5）
• EASI-75達成率（EASIスコアがベースラインから75％以上改善した患者の割合）（16週）^注5）

＜副次評価項目＞

• Itch NRSスコアのベースラインからの平均変化率（2・7日）
• ADSS Item 2スコアのベースラインからの平均変化量（1・16週）
• Skin Pain NRSスコアのベースラインからの平均変化量（16週）
• EASIスコアのベースラインからの平均変化率（16週）
• EASI-50達成率（EASIスコアがベースラインから50％以上改善した患者の割合）（16週）
• ベースラインからのItch NRSスコア 4ポイント以上改善達成率（1・2・4・16週）
• DLQIスコアのベースラインからの平均変化量（16週）等

安全性

• 有害事象（16週）

解析計画：
治療効果に関する検定は、特段の記載（例：グラフィカルアプローチ等）がない限り、いずれも両側有意水準を5% として実施した。地域、疾患重症度及び投与群をモデルに含めたロジスティック回帰分析を用いて、離散変数に関するオルミエント群とプラセボ群間の治療比較を行い、割合、割合差及び割合差の95%CI を示した。経時的な連続変数の評価では、混合効果モデル（MMRM）を使用した。本モデルには、投与群、地域、ベースラインの重症度、期間（日）、投与群－期間（日）の交互作用を離散型の固定効果、ベースラインのスコア、ベースラインのスコア－期間（日）の交互作用を連続型の固定効果として含めた。投与群間の統計学的比較には、最小二乗平均値（LS-Mean）のType III 検定を用い、LS-Mean の差、標準誤差、p値、95%CI を示した。
本試験では無作為割付された全ての患者（ITT）を対象に解析を行い、欠測値に関して、離散変数のnon responder imputation（NRI）解析では、試験又は治験薬投与を中止した全ての患者を中止以降、無効例と定義し、レスキュー治療を受けた患者はレスキュー治療以降、無効例として解析した。連続変数は、レスキュー治療後又は中止後、欠測とみなしMMRM 解析を行った。さらに、全体集団の統計解析に加え、日本人部分集団についてのサブグループ解析も、事前に計画した。両側有意水準5% で全体的なfamily-wise の第1 種の過誤確率をコントロールするために、主要評価項目及び主な副次評価項目について、グラフによる多重検定法（グラフィカルアプローチ）を用いて多重性を調整した解析を行った。本試験では、感染症（結核、帯状疱疹、日和見感染を含む）等を注目すべき有害事象として事前に規定した。

注5）投与16週時のIGAスコア≦1達成率及びEASI-75達成率がco-primary endpoint

オルミエントの承認された用法及び用量
通常、成人にはバリシチニブとして4mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて2mgに減量すること。
オルミエントの承認された用法及び用量に関連する注意（抜粋）
7.2 中等度の腎機能障害のある患者には、2mgを1日1回経口投与する。［2.4、9.2.1-9.2.3、16.6.1参照］
7.6 本剤による治療反応は、通常投与開始から8週までには得られる。8週までに治療反応が得られない場合は、投与中止を考慮すること。